Fosfato de Fludarabine para medicina do cancro da injeção 50MG a anti

Fosfato de Fludarabine para a medicina anticancerosa da injeção 50MG

COMPOSIÇÃO:

Cada tubo de ensaio contem o fosfato do fludarabine do magnésio 50 como um bolo contínuo liofilizado (equivalente ao fludarabine do magnésio 39,05 pelo tubo de ensaio).

AÇÃO FARMACOLÓGICA:

Propriedades Pharmacodynamic
Fosfato de Fludarabine, um analogue fluorinated do nucleotide do vidarabine antiviroso do agente, 9 beta-D-ARABINOFURANOSYLADENINe (aros-Um) que é relativamente resistente ao deamination pelo deaminase da adenosina.
O fosfato de Fludarabine dephosphorylated ràpida a 2 fluoro-aros-Um que é pegado por pilhas e então phosphorylated intracellularly pela quinase do deoxycytidine ao triphosphate ativo, fluoro-aro-ATP 2. Este metabolito foi mostrado para inibir o alfa do reductase do ribonucleotide, da polimerase de ADN/delta e o épsilon, o primase do ADN e a ligase do ADN que inibe desse modo a síntese do ADN. Além disso, a inibição parcial da polimerase de RNA II e de redução conseqüente na síntese da proteína ocorre.
Quando alguns aspectos do mecanismo de uma ação de fluoro-aro-ATP 2 forem até agora obscuros, supor que os efeitos na síntese toda do ADN, do RNA e da proteína contribuem à inibição de crescimento da pilha com inibição de síntese do ADN que é o fator dominante.
Além, in vitro os estudos mostraram que a exposição de linfócitos crônicos da leucemia lymphocytic a 2F-ara-A provoca a fragmentação extensiva e a morte celular do ADN características do apoptosis.
Propriedades farmacocinéticos
Plasma e farmacocinética urinárias do fludarabine (2F-ara-A)
As farmacocinética do fludarabine (2F-ara-A) foram estudadas após a administração intravenosa pela injeção rápida da taça, infusão a curto prazo e depois da infusão contínua do fosfato do fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP). 2F-ara-A demonstrou um perfil farmacocinético similar na leucemia lymphocytic crônica.
Nenhuma correlação clara foi encontrada entre as farmacocinética 2F-ara-A e a eficácia do tratamento nas pacientes que sofre de cancro. Contudo, a ocorrência do neutropenia e as mudanças do hematocrit indicaram que a citotoxidade do fosfato do fludarabine comprime o hematopoiesis em uma maneira dependente da dose.
Distribuição e metabolismo
Após uma única infusão da dose 25 de magnésio 2F-ara-AMP pelo ² de m aos pacientes crônicos da leucemia lymphocytic por 30 minutos, 2F-ara-A alcançou concentrações máximas médias no plasma do microM 3,5 a 3,7 no fim da infusão. Os níveis 2F-ara-A correspondentes após a quinta dose mostraram uma acumulação moderado com níveis máximos médios do microM 4,4 a 4,8 no fim da infusão. Durante uma programação de um tratamento de 5 dias, os níveis da calha do plasma 2F-ara-A aumentaram por um fator de aproximadamente 2. Uma acumulação de 2F-ara-A sobre diversos ciclos do tratamento pode ser excluída. Os níveis de Postmaximum deterioraram em três fases da disposição com uma meia-vida inicial de aproximadamente 5 minutos, uma meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.
Uma comparação interstudy das farmacocinética 2F-ara-A conduziu a um afastamento total médio (CL) do plasma do ² de 79 mL/min/m (2,2 mL/min/kg) e a um volume médio da distribuição (Vss) do ² de 83 L/m (2,4 L/kg). Os dados mostraram uma variabilidade interindividual alta. Após a administração intravenosa de níveis do plasma do fosfato do fludarabine de 2F-ara-A e de áreas sob as curvas do tempo do nível do plasma aumentou linear com a dose, visto que as meia-vidas, o afastamento do plasma e os volumes de distribuição permaneceram independente da constante da dose que indica um comportamento linear da dose.
Eliminação
a eliminação 2F-ara-A é pela maior parte pela excreção renal, 40 a 60% da dose intravenosa administrada foi excretada na urina.
Características nos pacientes
Os indivíduos com função renal danificada exibiram um afastamento de corpo total reduzido, indicando a necessidade para uma redução da dose. In vitro as investigações com proteínas humanas do plasma não revelaram nenhuma tendência pronunciada do emperramento da proteína 2F-ara-A.
•        Farmacocinética celulares do triphosphate do fludarabine
2F-ara-A está transportado ativamente em pilhas leucêmicas, sobre que rephosphorylated ao monophosphate e subseqüentemente aos di e ao triphosphate. O triphosphate 2F-ara-ATP é o metabolito intracelular principal e o único metabolito conhecido para ter a atividade citotóxico. Os níveis 2F-ara-ATP máximos em linfócitos leucêmicos de pacientes crônicos da leucemia lymphocytic foram observados em um número médio de 4 horas e exibiram uma variação considerável com uma concentração máxima mediana de aproximadamente 20 microM, níveis 2F-ara-ATP em pilhas leucêmicas eram sempre consideravelmente mais altos do que os níveis 2F-ara-A máximos no plasma que indica uma acumulação nos locais do alvo. In vitro a incubação de linfócitos leucêmicos mostrou um relacionamento linear entre a exposição 2F-ara-A extracelular (produto da concentração 2F-ara-A e a duração da incubação) e 2F-ara-ATP o enriquecimento intracelular, eliminação 2F-ara-ATP das pilhas de alvo mostrou valores medianos da meia-vida de 15 e 23 horas.

INDICAÇÕES:

Fludarabine é indicado para o tratamento dos pacientes com a leucemia lymphocytic crônica da B-pilha que não responderam a nem não progrediram durante o tratamento com pelo menos o um alkylating-agente padrão que contem o regime.

CONTRA-INDICAÇÕES
Fludarabine contra-é indicado naqueles pacientes que são hipersensíveis ao fludarabine ou seus componentes e em pacientes renally danificados com afastamento <30> da creatinina a segurança e a eficácia de Fludarabine nas crianças não foram estabelecidas.
Gravidez
Fludarabine não deve ser usado durante a gravidez.
Os estudos da embriotoxicidade nos animais demonstraram um potencial embryotoxic e/ou teratogenic que levanta um risco relevante aos seres humanos na dose terapêutica prevista. Os dados pré-clínicos nos ratos demonstraram transferência do fosfato e/ou dos metabolitos do fludarabine através da barreira feto-placental.
Um caso do uso do fosfato do fludarabine durante a gravidez adiantada que conduz à malformação esqueletal e cardíaca no recém-nascido foi relatado.
As mulheres do potencial da gravidez devem ser recomendadas evitar tornar-se grávidas e informar imediatamente o médico de tratamento se este ocorrer.
Fluxo de leite
Não se sabe se esta droga está excretada no leite humano.
Contudo, há uma evidência dos dados pré-clínicos que fosfato do fludarabine e/ou transferência dos metabolitos do sangue materno ao leite.
Conseqüentemente, amamentar deve ser interrompido para a duração da terapia de Fludarabine.

DOSAGEM E SENTIDOS PARA O USO

Informação geral
Função reduzida do rim
As doses devem ser ajustadas para pacientes com função reduzida do rim. Se o afastamento da creatinina está entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida por até 50% e a monitoração hematológica próxima deve ser usada para avaliar a toxicidade. Veja para mais informações “precauções especiais”. O tratamento de Fludarabine contra-é indicado se o afastamento da creatinina é <30>
Fludarabine deve ser preparado para o uso parenteral assèptica adicionando a água estéril para a injeção.
Quando reconstituído com 2 mL da água estéril para a injeção, o bolo contínuo deve inteiramente dissolver-se em 15 segundos ou em menos.
Cada mL da solução resultante conterá magnésio 25 magnésio do fosfato do fludarabine, 25 do mannitol, e hidróxido de sódio para ajustar o pH a 7,7. A escala do pH para o produto final é 7,2 a 8,2.
Rejeite dentro de 8 horas da reconstituição.
Dosagem
Fludarabine deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado experimentado no uso da terapia antineoplástica.
Recomenda-se fortemente que Fludarabine deve somente ser administrado intravenosa. Nenhum caso foi relatado em que administrou paravenously Fludarabine conduzido às reações adversas locais severas. Contudo, a administração paravenous involuntária deve ser evitada.
Adultos
A dose recomendada é superfície do corpo do ² de 25 mg/m dada diariamente por 5 dias consecutivos cada 28 dias pela rota intravenosa. Cada tubo de ensaio deve ser compo em 2 mL de água para a injeção. Cada mL da solução resultante conterá o fosfato do fludarabine do magnésio 25. A dose não deve ser excedida enquanto a neurotoxicidade severa pode ocorrer.
A dose exigida (calculada com base na superfície do corpo do paciente) é elaborada em uma seringa. Para a injeção intravenosa da taça esta dose é diluída mais em 10 mL de salino fisiológico. Alternativamente, a dose exigida elaborada em uma seringa pode ser diluída em 100 salinos fisiológicos do mL e ser infundida mais de aproximadamente 30 minutos.
Segundo o sucesso do tratamento e a tolerabilidade da droga, Fludarabine deve ser administrado em pacientes crônicos da leucemia lymphocytic até a realização da melhor resposta (remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e então a droga deve ser interrompida.
Manipulação e eliminação
Fludarabine não deve ser segurado pelo pessoal grávido.
Os procedimentos para a manipulação e a eliminação apropriadas devem ser observados. A consideração deve ser dada à manipulação e à eliminação de acordo com as directrizes usadas para a medicina citotóxico. Algum derramamento ou material waste podem ser dispor pela incineração.
O cuidado deve ser exercitado na manipulação e na preparação da solução. O uso de luvas do látex e de vidros de segurança é recomendado evitar a exposição em caso da ruptura do tubo de ensaio ou do outro derramamento acidental. Se a solução entra o contato com a pele ou as mucosas, a área deve ser lavada completamente com sabão e água. No caso do contato com os olhos, enxágüe-os completamente com quantidades copiosos de água. A exposição pela inalação deve ser evitada.

EFEITOS SECUNDÁRIOS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS
Efeitos secundários
Os eventos adversos os mais comuns incluem o myelosuppression (neutropenia, thrombocytopenia e anemia), a febre, os frios e a infecção incluindo a pneumonia. Outros eventos geralmente relatados incluem o edema, o mal-estar, a fadiga, a fraqueza, a neuropatia periférica, distúrbios visuais, anorexia, náusea, vômito, diarreia, stomatitis e pruridos de pele. As infecções oportunistas sérias ocorreram nos pacientes tratados com o Fludarabine. As fatalidades em consequência dos eventos adversos sérios foram relatadas.
Mais frequentemente os eventos adversos relatados e aquelas reações que são relacionados mais claramente à droga são arranjados abaixo de acordo com o sistema do corpo. Suas freqüências (terra comum >1%, >0,1%raroe <1>Fludarabin. Os eventos raros (<0> corpo no conjunto
A febre, os frios, a infecção, o mal-estar, a fraqueza e a fadiga foram relatados geralmente.
Sistema Haemic e linfático
Os eventos hematológicos (neutropenia, thrombocytopenia, e anemia) foram relatados na maioria dos pacientes tratados com o Fludarabine. O Myelosuppression pode ser severo e cumulativo. O efeito prolongado de Fludara na diminuição no número de T-linfócitos pode conduzir ao risco aumentado para infecções oportunistas, incluindo aqueles devido ao reactivation viral latente, por exemplo leucoencephalopathy multifocal progressivo.
Clìnica os fenômenos auto-imunes significativos são raros nos pacientes que recebem Fludarabine (veja “precauções especiais ").
Desordens metabólicas e nutritivas
A síndrome do lysis do tumor foi relatada nos pacientes tratados com o Fludarabine. Esta complicação pode incluir o hyperuricaemia, o hyperphosphataemia, o hypocalcaemia, a acidez metabólica, o hipercalemia, a hematúria, a cristalúria do urate, e a insuficiência renal. O início desta síndrome pode ser anunciado pela dor e pela hematúria do flanco.
O edema foi relatado geralmente.
As mudanças em níveis hepáticas e pancreáticos da enzima são raras.
Sistema nervoso
O coma, as apreensões e a agitação ocorrem raramente e confusão rara. A neuropatia periférica foi observada geralmente.
Sentidos especiais
Os distúrbios visuais são relatados geralmente eventos nos pacientes tratados com o Fludarabine. Em casos raros, as neurites óticas, a neuropatia ótica e a cegueira ocorreram.
Sistema respiratório
A pneumonia ocorre geralmente em colaboração com o tratamento de Fludarabine. As reações de hipersensibilidade pulmonaas a Fludara (pulmonar infiltra/pneumonite/fibrose) associado com a dispnéia e a tosse são raras.
Sistema digestivo
Os distúrbios gastrintestinais tais como a náusea e o vômito, a anorexia, a diarreia e o stomatitis são eventos comuns. O sangramento gastrintestinal, relativo principalmente ao thrombocytopenia, foi relatado nos pacientes tratados com o Fludarabine.
Sistema cardiovascular
Em casos raros, a parada cardíaca e a arritmia foram relatadas nos pacientes tratados com o Fludarabine.
Sistema Urogenital
Os casos raros da cistite haemorrhagic foram relatados nos pacientes tratados com o Fludarabine.
Pele e anexos
Os pruridos de pele foram relatados geralmente nos pacientes tratados com o Fludarabine.
Em casos raros uma síndrome de Stevens-Johnson ou um necrolysis epidérmico tóxico (a síndrome de Lyell) podem tornar-se.
Precauções especiais
Neurotoxicidade
Quando usado em doses altas no dose-agrupamento estuda nos pacientes com leucemia aguda, Fludarabine foi associado com os efeitos neurológicos severos, incluindo a cegueira, o coma e a morte. Esta toxicidade severa do sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes tratados intravenosa com as doses aproximadamente quatro vezes maior (² /day de 96 mg/m por 5 a 7 dias) do que a dose recomendada para o tratamento da leucemia lymphocytic crônica. Nos pacientes tratados em doses na escala da dose recomendada para a toxicidade severa crônica do sistema nervoso central de leucemia lymphocytic ocorreu raramente (coma, apreensões e agitação) ou rara (confusão). Os pacientes devem pròxima ser observados para sinais de efeitos secundários neurológicos.
O efeito da administração crônica de Fludarabine no sistema nervoso central é desconhecido. Contudo, os pacientes toleraram a dose recomendada, em alguns estudos por tempos relativamente longos do tratamento, por meio de que até 26 cursos da terapia foram administrados.
Estados da saúde danificados
Nos pacientes com estados da saúde danificados, Fludarabine não deve ser dado. Isto aplica-se especialmente para pacientes com prejuízo severo da função da medula (thrombocytopenia, anemia, e/ou granulopenia), da imunodeficiência ou com uma história da infecção oportunista.
Myelosuppression
A supressão de medula severa, notàvel anemia, thrombocytopenia e neutropenia, foi relatada nos pacientes tratados com o Fludarabine. Em uma fase onde eu estudo nos pacientes contínuos do tumor, o tempo mediano às contagens do nadir eram 13 dias (3 a 25 os dias da escala,) para granulocytes e 16 dias (2 a 32 os dias da escala,) para plaqueta. A maioria de pacientes tiveram o prejuízo hematológico na linha de base em conseqüência da doença ou em conseqüência da terapia myelosuppressive prévia. O myelosuppression cumulativo pode ser considerado. Quando o myelosuppression quimioterapia-induzido for frequentemente reversível, a administração do fosfato do fludarabine exige a monitoração hematológica cuidadosa.
Fludarabine é um agente antineoplástico poderoso com efeitos secundários tóxicos potencial significativos. Os pacientes que submetem-se à terapia devem pròxima ser observados para sinais da toxicidade hematológica e não-hematológica. A avaliação periódica de contagens de sangue periféricas é recomendada detectar o desenvolvimento da anemia, do neutropenia e do thrombocytopenia.
Transfusão de produtos do sangue
o enxerto-contra-anfitrião que Transfusão-associado a doença (reação pelos linfócitos imuno-competentes feitos transfusão ao anfitrião) foi observada raramente após a transfusão do sangue não-irradiado em Fludarabine tratou pacientes. O resultado fatal em consequência desta doença foi relatado com uma alta freqüência. Conseqüentemente os pacientes que exigem a transfusão de sangue e que se estão submetendo, ou que recebeu, tratamento com Fludarabine devem receber o sangue irradiado somente.
Lesões do cancro de pele
O Reversible que agrava-se ou alarga-se acima de cancro que de pele pre-existente as lesões foram relatadas em alguma pacientes durante ou terapia do afterFludarabine.
Síndrome do lysis do tumor
A síndrome do lysis do tumor associada com o tratamento de Fludarabine foi relatada nos pacientes com grandes cargas do tumor. Desde que Fludarabine pode induzir uma resposta a partir da primeira semana do tratamento, as precauções devem ser recolhidas aqueles pacientes em risco de desenvolver esta complicação.
Fenômenos auto-imunes
Independentemente de toda a história precedente de processos auto-imunes ou de Coombs teste o estado, risco de vida e os fenômenos auto-imunes às vezes fatais (por exemplo anemia haemolytic auto-imune, thrombocytopenia auto-imune, síndrome thrombocytopenic do purpora, a pemphigus, do Evans) foram relatados para ocorrer durante ou depois do tratamento com Fludarabine. A maioria dos pacientes que experimentam a anemia haemolytic desenvolveu um retorno no processo haemolytic após o rechallenge com Fludarabine.
Os pacientes que submetem-se ao tratamento com Fludarabine devem pròxima ser monitorados para sinais da anemia haemolytic auto-imune (diminuição na hemoglobina ligada com a hemólise e o teste de Coombs do positivo). A descontinuação da terapia com Fludarabine é recomendada em caso da hemólise. A transfusão de sangue (irradiada, veja acima) e as preparações do adrenocorticoid são as medidas as mais comuns do tratamento para a anemia haemolytic auto-imune.
Função renal reduzida
O afastamento de corpo total do metabolito principal 2-F-ara-A do plasma mostra uma correlação com o afastamento da creatinina, indicando a importância do caminho renal da excreção para a eliminação do composto. Os pacientes com função renal reduzida demonstraram uma exposição total aumentada do corpo (AUC de 2F-ara-A). Os dados clínicos limitados estão disponíveis nos pacientes com prejuízo da função renal (afastamento da creatinina abaixo de 70 mL/minute).
Conseqüentemente, se o prejuízo renal é suspeitado clìnica, ou nos pacientes sobre a idade de 70 anos, afastamento da creatinina deve ser medido. Se o afastamento da creatinina está entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida por até 50% e a monitoração hematológica próxima deve ser usada para avaliar a toxicidade. O tratamento de Fludarabine contra-está indicado, se o afastamento da creatinina é <30> as pessoas idosas
Desde que há uns dados limitados para o uso de Fludarabine em pessoas idosas (anos >75), o cuidado deve ser exercitado com a administração de Fludarabine nestes pacientes.
Contracepção
As fêmeas do potencial da gravidez e os homens devem tomar medidas contraceptivas durante e pelo menos por 6 meses após a cessação da terapia.
Vacinação
Durante e depois do tratamento com Fludarabine, a vacinação com vacinas vivas deve ser evitada.
Interação com outras medicinas e outros formulários da interação
Na investigação clínica usar Fludarabine em combinação com o pentostatin (deoxycoformycin) para o tratamento da leucemia lymphocytic crônica refratária lá era uma incidência inaceitàvel alta da toxicidade pulmonaa fatal. Conseqüentemente, o uso de Fludarabine em combinação com o pentostatin não é recomendado.
A eficácia terapêutica de Fludarabine pode ser reduzida pelo dipyridamole e pelos outros inibidores da tomada da adenosina.

INSTRUÇÕES DO ARMAZENAMENTO: 

Protegendo, a preservação fria
MANTENHA FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.